Ovumia Helsingin laboratorion johtajaksi palannut Marjut Otala haluaa olla linkki tieteen ja käytännön välissä. Kokenut tutkija uskoo, että taustasta on hyötyä myös potilaille.
Ovumia Helsingin tuore laboratorionjohtaja, filosofian tohtori Marjut Otala menee mietteliääksi. Pitkän tutkijanuran tehnyt hedelmöityshoitobiologi pysähtyy pohtimaan, kumpi tie johtaa lopulta läpimurtoon, munasolujen kasvattaminen munasarjakudoksista vai kantasoluista.
– Tuo on itse asiassa tosi paha kysymys, hän vastaa.
Kysymys on myös henkilökohtainen, mikä vaatii vähän taustoitusta. Täytyy palata viime vuosituhannen loppuun, kun Otala opiskeli Helsingin yliopistossa fysiologiaa, biokemiaa ja genetiikkaa. Graduun valmistavat opinnot veivät tutkijanalun Minnesotan yliopistoon, jossa eläinlääketieteen professori Alan Hunter houkutteli suomalaisen kursseilleen.
Otala suoritti koeputkihedelmöitykseen (IVF) liittyviä eläinlääketieteen kursseja ja työskenteli kesän Hunterin laboratoriossa. Teurastamolta tuli ämpärillinen lehmän ovarioita, munasarjoja, joista Otala keräsi neulalla munasoluja.
Suomessa Otala päätyi tekemään graduaan Väestöliittoon ja osallistui ovariokudosviljelyn aloittaneen professori Outi Hovatan tutkimuksiin. Gradun aiheena oli se, miten ovariokudoksen munasoluja, follikkeleita voitaisiin viljellä laboratoriossa, in vitro. Otala vertaili työssään viljelyalustoja.
Gradun jälkeen hän palasi Yhdysvaltoihin jatko-opintoihin. Paikka avautui Nobel-palkitun Robert Edwardsin opiskelijoihin kuuluneen Barry Bavisterin ryhmästä, mutta Otala sai kiinnostavan tarjouksen myös Lastenklinikasta Leo Dunkelin ryhmästä ja jäi lopulta Suomeen.
Dunkel oli erikoistunut sukusolujen apoptoosiin, ohjelmoituun solukuolemaan. Esimerkiksi syöpähoidot tuhoavat sukusolut. Harwardissa oli julkaistu tutkimus, jossa apoptoosi-reittejä oli pystytty manipuloimaan niin, että hiiren munasolut eivät kuolleetkaan sädetykseen.
Otala kokeili samaa poikahiiriin, mutta uroshiirten apotoosireitit osoittautuivat muuntuviksi. Yhden reitin estämistä seurasi uusi reitti, joka johti solun kuolemaan.
Linkkinä kahden maailman välissä
Näitä kahta aihetta, munasolujen säilyttämistä ja laboratorioviljelyä, Otala on tutkinut lähes koko uransa. Hän on työskennellyt vaativissa asiantuntija- ja johtotehtävissä Biomedicumissa, Väestöliitossa, Fimlabissa ja viimeksi HUSissa.
Väliin mahtuu myös reilu vuosi Ovumiassa (silloisessa Fertinovassa). On melko harvinaista, että tutkija palaa päivätöihin yksityiselle.
– Luulen että olen kyllä aika outo lintu näissä piireissä. Koen olevani linkki yliopistomaailman ja tavallisen IVF-hoitoihin hakeutuvan ihmisen välillä. Nämä eivät saisi olla kaksi eri maailmaa, vaikka Suomessa se vähän sitä on.
Otalan tutkimustyö on perustutkimusta. Väitöskirjasta puolet käsitteli ovariokudosviljelyä ja puolet miehen fertiliteetin säilyttämistä sfingosiini-1-fosfaatilla.
Taito kasvattaa munasoluja kehon ulkopuolella mullistaisi hedelmöityshoidot, mutta siihen on vielä pitkä matka, eikä uusi tekniikka tulisi ihan heti tavallisten potilaiden ulottuville.
– Munasolun maturaatioon liittyvien reittien ymmärtäminen voi auttaa myös tavallisia lapsettomuuspotilaita. Heillä saattaa olla ongelmia juuri niissä. Mutta kyllähän personoinnista ollaan vielä kaukana.
Otala pitää potilastyötä kuitenkin arvokkaana. Julkisiin hoitoihin on pitkät jonot, eivätkä kaikki pääse niihin ikärajojen ja muiden kriteerien vuoksi. Pitkään yrittäneet yksityisasiakkaat ansaitsevat mahdollisuutensa.
– Tutkimusmaailmassa mukana oleminen tuo ihan omanlaista mielenkiitoa tähän IVF-laboratorion työhön. Näen, mitä on arki ja mitä tämä puoli tarvitsee. Miksi tutkimuksia tehdään, mitä hyötyä siitä voisi olla ja kenelle.
Sama toimii myös toisin päin: arkikokemus auttaa tutkimusta.
– Tuntemus lapsettomuudesta ja sen hoidoista sekä kyky käsitellä follikkeleita ja munasoluja hyödyttää ehdottomasti tutkimuspuolta. Toisaalta tutkimuksesta pitäisi olla linkki ihmisiin niin, että tietoa voidaan hyödyntää muuallakin kuin tutkijakatakombeissa.
Tavoitteena kaapissa kasvatettu munasolu
Munasolujen määrä on suurimmillaan sikiövaiheessa, raskauden puolivälissä. Tyttövauvalla on niitä syntyessään 1–2 miljoonaa – tai vain satoja tuhansia. Yksilölliset erot ovat suuria.
Suurin osa munarakkuloiden munasoluista on lepääviä, varhaisimman vaiheen munasoluja. Naisen vanhetessa varasto ehtyy. Menopaussi alkaa keskimäärin 51 vuoden iässä, kun munasoluja on jäljellä enää noin tuhat.
Munasolun vanhetessa myös sen kromosonaaliset ongelmat lisääntyvät. Laatuun vaikuttavien prosessien tunteminen hyödyttäisi IVF-hoitoja.
Osa tarvitsee hoitoja myös siksi, että munasarjojen toiminta hiipuu ennenaikaisesti. Jos tiedettäisiin, että ennenaikaiseen hiipumiseen (primary ovarian insufficiency, POI) on geneettinen taipumus, munasarjasta voitaisiin teoriassa ottaa pala kun munasarjat vielä toimivat ja pakastaa myöhempää käyttöä varten.
Munasolun kasvattaminen munasarjakudoksesta on kuitenkin helpommin sanottu kuin tehty.
– Idea on tunnettu niin kauan kuin olen ollut näissä hommissa mukana. Tehokasta ja turvallista tapaa ei kuitenkaan ole löydetty. Pisimmällä on ehkä Evelyn Telferin ryhmä Edinburghissa. He ovat ensimmäisiä, jotka ovat kasvattaneet varhaisesta lepäävästä munarakkulasta hedelmöityskelpoisen, kypsän munasolun kehon ulkoisesti.
Hedelmöitystä ei voi kuitenkaan yrittää ilman perusteellista tutkimista, sillä ihmisen solut ovat suojeltuja.
– Ei voida vain lähteä kokeilemaan ja todeta, että, oho, tästähän tuli melkein ihminen, Otala kiteyttää.
Esimerkiksi epigeneettiset tekijät, ympäristö ja ravinto vaikututtavat siihen, miten munasolun geenejä luetaan. Pitäisi varmistua, että luenta on mahdollisimman normaali ennen kuin solua voi edes ajatella käytettävän.
Pakastus suojaa munasoluja syöpähoidoilta
Jos pienten lepäävien munasolujen laboratoriokasvatus suoraan munasarjakudoksesta joskus onnistuu, se voisi tulla aluksi esimerkiksi syöpäpotilaiden käyttöön. Viime vuosina Otala onkin tutkinut syöpää sairastavien tyttölasten munasarjakudosta HUSissa.
Tavoitteena on suojella hedelmällisyyttä syöpähoidoilta. Lapselta pakastettua kudosta on tarkoitus pistää vuosien päästä takaisin. Aikuisilta pakastetusta kudoksesta on jo saatu tällä tavoin syntymään satoja lapsia maailmassa.
– Jos otat kudosta verisyöpää sairastavalta, siinä voi olla syöpäsoluja. Kun kudos siirretään takaisin ihmiseen, myös syöpä voi siirtyä. Siksi follikkelien maturaatio olisi hyvä osata tehdä myös in vitro eli viljelemällä ovariokudosta ja kasvattamalla munarakkuloita kaapissa.
Syöpää sairastavaa lasta on usein hoidettu pienillä sytostaattiannoksilla jo ennen pakastusta. On tutkittava, miten hoito on vaikuttanut munasarjoihin ja munarakkuloihin. Lapsiovarioita ei muutenkaan tunneta hyvin.
Hiirillä on eri tehtäviin erikoistuneita follikkelipopulaatioita. Sikiökaudella ensimmäiseksi muodostuneen populaation tehtävä ei ole tuottaa hedelmöityskelpoisia munasoluja, vaan auttaa saavuttamaan fertiliteetti, sukukypsyys. Toinen populaatio tuottaa kypsiä munasoluja hedelmöitystä varten.
– Voisiko ihmisellä olla vastaava mekanismi? Tutkimme, millaisia soluja ja follikkeleita munasarjoissa on, millaista keskustelua ne käyvät ja mitä RNA:ta follikkelit tuottavat. Meidän täytyisi tietää, kuinka hyviä lasten ovariot ovat, mihin ne pystyvät tulevaisuudessa.
Ennakoivaa pakastusta myös terveille
Kudosta on pakastettu aivan vauvoiltakin, mutta vielä ei tiedetä, pystyykö se käynnistämään hormonitoiminnan. Tiettävästi 9-vuotias on nuorin, jolta pakastettua ovariota on siirretty onnistuneesti takaisin ja on syntynyt lapsi.
– Mutta 9-vuotias ei ole välttämättä lapsi enää. Varsinkin tytöillä murrosiän alku vaihtelee suuresti. Jos tytön ovaariokudos tuhoutuu, se tuhoaa myös hormonaalisen säätelyn taustalta.
Menetelmä sopii myös verisairauksista, esimerkiksi sirppisoluanemiasta tai mistä tahansa vakavista sairauksista kärsiville, joille annetaan kokovartalosädetystä ja tehdään luuydinsiirtoja.
Kehon sisällä kasvatettuja munasoluja voidaan toki pakastaa jo terveiltäkin. Tätä ennakoivaa munasolujen pakastusta tekee myös Ovumia. Ruotsissa se on melko yleinen työsuhde-etu, Suomessa sitä tarjoaa henkilökunnalleen tiettävästi vain Ovumia.
Harva hedelmällisimmässä iässään oleva nainen osaa ennakoida, ja vielä harvemmalla siihen on tilaisuus. Siksi on etsittävä keinoja, joilla voidaan auttaa myös nelikymppisiä naisia.
– Ihminen tietää lopulta hirveän vähän fysiologiasta, joka saa munasolun kehittymään. Mikä saa sen aktivoitumaan, miten se siirtyy vaiheesta toiseen ja mitä niihin kaikkiin vaiheisiin kuuluu, Otala luettelee.
Varhaismunasolu on vain noin 25 mikrometrin kokoinen. Aktivoituminen saa litteät granuloosasolut ympärillä pullistumaan, ja syntyy primäärifollikkeli. Kun granuloosasolut jakautuvat kerroksiksi munasolun ympärille, muodostuu sekundaarifollikkeli.
Ennen ovulaatiota granuloosasolut lisääntyvät, ja väliin syntyy vesikkeleitä, jotka yhdistyvät antrumiksi. Lopulta munasolun halkaisija on kahdeksasosa milliä ja koko rakennelman pari senttiä.
– Täällä klinikalla näemme ihan loppuvaiheen soluja. Silti tunnistamme niistäkin epäkypsät munasolut. Ehkä jossain vaiheessa pystymme analysoimaan, mistä jokin iso ongelma on lähtöisin.
Katse kääntyy kantasoluihin
Ovariotutkimus on saanut haastajan kantasolututkimuksesta. Esimerkiksi ihon kantasoluja voidaan ohjata tuottamaan muita soluja, kuten munasoluja. Hiirten kantasoluista on jo onnistuttu tekemään munasoluja.
Kuuluisa hedelmällisyyshoitojen kehittäjä, professori Sherman Silber on alkanut pitää kantasoluja ovarioita helpompana lähteenä IV-munasoluille.
– Kuuntelin juuri luennon, jossa Silber oli sitä mieltä, että ehdottomasti kantasolut. Turha yrittää maturoida ovarioiden lepääviä varhaisfollikkeleita, koska tietyt reitit on lukittu niin, ettei manipulointi oikein onnistu. Toisaalta englantilainen ryhmä sanoo saaneensa primordiaalifollikkeleista munasoluja.
Otala uskoo, että kummastakaan reitistä ole vielä saatu kunnollisia ihmisen munasoluja, vaikka ne siltä näyttäisivät. Tarvitaan vielä paljon työtä.
Palataan siis kysymykseen, kumpi on todennäköisempi tie?
– Tosi hankala kysymys. Haluan uskoa, että terveitä kypsiä munasoluja on mahdollista tehdä kehon ulkoisesti ihmisen oman munasarjakudoksen primordiaalifollikkeleista, jopa lapsen kudoksesta. Näin voitaisiin hyödyntää kaikkia potilailta kerättyjä näytteitä.
Marjut Otala, s 1973
- Filosofian tohtori, Helsingin yliopisto 2005
- Ovumia Helsingin laboratorion johtaja 5/2021–
- HUS, vanhempi hedelmöityshoitobiologi 2016–2021
- Fimlab, laboratorion johtaja 2015–2016
- Ovumia (Fertinova), vanhempi hedelmöityshoitobiologi 2014–2015
- Väestöliiton klinikat, IVF-biologi /laadunvalvoja 2006–2014
- Pohjoismaiden fertiliteettiyhdistyksen puheenjohtaja vuodesta 2019
- Useita kansainvälisiä julkaisuja ovariotutkimuksesta
