Marjut Otala, som på nytt har börjat arbeta som laboratoriechef vid Ovumia Helsingfors, vill vara en länk mellan vetenskapen och det praktiska arbetet. Den erfarna forskaren tror att även patienterna har nytta av hennes bakgrund.
Den nya laboratoriechefen vid Ovumia Helsingfors, filosofie doktor Marjut Otala, blir fundersam. Fertilitetsbiologen med en lång forskarkarriär bakom sig stannar upp för att fundera vilken metod som slutligen leder till ett genombrott: att odla äggceller från äggstocksvävnader eller från stamceller.
– Det är verkligen en mycket svår fråga, säger hon.
Frågan är också personlig och kräver därför en förklaring. Vi måste gå tillbaka till slutet av förra millenniet när Otala studerade fysiologi, biokemi och genetik vid Helsingfors universitet. Studierna som ledde till en pro gradu-avhandling tog henne till universitetet i Minnesota där professorn i veterinärmedicin Alan Hunter lockade finländaren med på sina kurser.
Otala slutförde kurser i veterinärmedicin som var förknippade med provrörsbefruktning (IVF) och arbetade en sommar i Hunters laboratorium. Otala fick en hink med ovarier, koäggstockar, från slakteriet och samlade äggceller från dessa med en nål.
I Finland gjorde Otala sin pro gradu-avhandling för Befolkningsförbundet och deltog i den forskning som professor Outi Hovatta hade inlett i ovarievävnadsodling. I sin avhandling behandlade Otala frågan hur äggceller i ovarievävnaden, folliklar, skulle kunna odlas i laboratorium, in vitro. Otala jämförde olika odlingssubstrat i sitt arbete.
Efter avhandlingen återvände hon till USA för fortsatta studier. Hon fick en plats i gruppen som leddes av Barry Bavister, som hade hört till Nobelpristagaren Robert Edwards studerande, men Otala fick ett intressant erbjudande även från Leo Dunkels grupp vid Barnkliniken och bestämde sig för att stanna i Finland.
Dunkel har specialiserat sig på apoptos, dvs. programmerad celldöd, i könsceller. Till exempel cancerbehandlingar skadar könscellerna. Vid Harvard hade en forskning publicerats där apoptosvägar hade kunnat manipuleras så att mössens äggceller inte dog av strålbehandlingen.
Otala testade detsamma på hankönade möss, men det visade sig att deras apoptosvägar förvandlas. När en väg blockerades öppnades en ny som ledde till att cellen dog.
En länk mellan två världar
Dessa två teman, hur äggceller kan förvaras och laboratorieodling, har Otala forskat i under nästan hela sin karriär. Hon har haft krävande expert- och ledningsuppgifter vid Biomedicum, Befolkningsförbundet, Fimlab och senast vid HUS.
Däremellan arbetade hon också vid Ovumia (dåtida Fertinova) i drygt ett år. Det är ganska sällsynt att en forskare återvänder för att arbeta hos en privat arbetsgivare.
– Jag är nog säkerligen en konstig typ i de här kretsarna. Jag upplever mig vara en länk mellan universitetsvärlden och den vanliga människan som söker sig till IVF-behandlingar. De här två borde inte få vara två skilda världar, men ändå är det ofta så i Finland.
Otalas forskningsarbete är grundforskning. Hälften av avhandlingen behandlade ovarievävnadsodling och hälften hur mannens fertilitet kan bevaras med sfingosin-1-fosfat.
Fertilitetsbehandlingarna skulle revolutioneras om äggceller kunde odlas utanför kroppen, men det är ännu långt dit och den nya tekniken skulle inte vara tillgänglig för vanliga patienter särskilt snabbt.
– Kunskap om hur en äggcell mognar kan också hjälpa vanliga barnlöshetspatienter. Det kan hända att deras problem beror precis på detta. Men det är inte på långt när fråga om personifiering.
Otala anser ändå att patientarbetet är värdefullt. Köerna är långa till behandlingar på den offentliga sidan och på grund av åldersgränser och andra kriterier är behandlingarna inte tillgängliga för alla. Privata kunder som väntat länge förtjänar en chans.
– Att vara en del av forskningen gör arbetet i IVF-laboratoriet extra intressant. Jag ser hur vardagen ser ut och vad den här sidan behöver. Varför det bedrivs forskning, vilken nytta det kan vara med den och vem som har nytta av den.
Detsamma gäller även i den motsatta riktningen: vardagserfarenheten hjälper också forskningen.
– Kunskap om barnlöshet och fertilitetsbehandlingar samt konsten att hantera folliklar och äggeceller gynnar utan tvivel forskningen. Å andra sidan borde det finnas en länk mellan forskningen och människorna så att kunskapen skulle kunna utnyttjas även i andra sammanhang än i forskarkatakomberna.
Målet är en äggcell som odlats i ett odlingsskåp
Antalet äggceller är som störst i fosterskedet, i mitten av graviditeten. Vid födseln har en flicka 1–2 miljoner äggceller – eller bara några hundra tusentals. De individuella skillnaderna är stora.
Största delen av äggcellerna i folliklarna är vilande, dvs. de är äggceller i det allra tidigaste stadiet. När kvinnan blir äldre sinar reserven. Menopausen börjar i genomsnitt när kvinnan är 51 år och då har hon omkring tusen äggceller kvar.
När äggcellen blir äldre ökar även dess kromosomrelaterade problem. Kännedom om de processer som inverkar på kvaliteten skulle gynna IVF-behandlingarna.
En del kvinnor behöver behandlingar även därför att äggstockarnas aktivitet avtar för tidigt. Om det var klart att prematur ovarialsvikt (primary ovarian insufficiency, POI) är genetiskt betingad kunde man i teorin ta en bit av äggstockarna så länge de ännu fungerar och frysa ned dem för senare bruk.
Att odla en äggcell från ovarievävnad är ändå lättare sagt än gjort.
– Det har talats om detta så länge jag har varit med. Något effektivt och säkert sätt har emellertid inte kunnat hittas. Evelyn Telfers grupp i Edinburgh har troligen kommit längst. De är de första som från en tidig, vilande follikel har odlat fram en befruktningsduglig, mogen äggcell utanför kroppen.
Befruktning kan emellertid inte göras utan grundlig forskning eftersom människans celler är skyddade.
– Det går inte att bara börja experimentera och sedan konstatera att hoppsan, det blev ju nästan en människa, summerar Otala.
Hur äggcellens gener läses påverkas bland annat av de epigenetiska faktorerna, miljön och näringen. Det borde säkerställas att de kan läsas så normalt som möjligt innan man ens börjar tänka på att använda cellen.
Nedfrysning skyddar äggcellerna mot cancerbehandlingar
Om man ibland lyckas odla fram små vilande äggceller rakt från äggstocksvävnaden skulle detta till en början kunna användas för att hjälpa cancerpatienter. Under de senaste åren har Otala vid HUS forskat i äggstocksvävnad från flickor som har cancer.
Målet är att skydda fertiliteten mot cancerbehandlingarna. Avsikten är att nedfryst vävnad från barnet retransplanteras i kroppen många år senare. På samma sätt har nedfryst vävnad som tagits från vuxna resulterat i hundratals barn på global nivå.
– Vävnad från en person med leukemi kan innehålla cancerceller. När vävnaden återinförs i människan kan cancern följa med. Därför skulle det vara bra att kunna få fram mogna folliklar även in vitro, dvs. genom att odla ovarievävnad och folliklar i ett odlingsskåp.
Barn som har cancer har ofta fått små cytostatdoser redan innan vävnaden fryses ned. Det måste undersökas hur behandlingen har påverkat äggstockarna och folliklarna. Man känner inte till ovarier från barn särskilt väl över lag.
Mössen har follikelpopulationer som har specialiserat sig på olika uppgifter. Under fosterstadiet har den första populationen som bildas inte i uppgift att producera befruktningsdugliga äggceller utan de bidrar till att fertilitet, könsmognad, uppnås. Den andra populationen producerar mogna äggceller som kan befruktas.
– Skulle det kunna finnas en motsvarande mekanism hos människor? Vi undersöker hurdana celler och folliklar det finns i äggstockarna, hur de kommunicerar med varandra och vilket RNA folliklarna producerar. Vi borde känna till kvaliteten på barnens ovarier och vad de klarar av i framtiden.
Förebyggande nedfrysning även för friska personer
Även vävnad från spädbarn har frysts ned, men det är ännu oklart om den får igång den hormonala funktionen. Den yngsta person vars frysta äggstockar man retransplanterat och det har fötts ett barn har veterligen varit 9 år.
– Det är emellertid inte säkert att en 9-åring alltid kan räknas som ett barn. Särskilt bland flickor varierar det stort när puberteten börjar. Om en flickas ovarievävnad förstörs förstör den också den hormonala regleringen i bakgrunden.
Metoden kan också användas på personer med någon blodsjukdom, till exempel sicklecellanemi eller någon annan allvarlig sjukdom som behandlas med strålbehandling av hela kroppen.
Äggceller som odlats inne i kroppen kan visserligen också frysas ned för friska människor. Denna förebyggande nedfrysning av äggceller görs också hos Ovumia. I Sverige är det en ganska vanlig anställningsförmån, men i Finland är det veterligen bara Ovumia som erbjuder sin personal detta.
Få fertila kvinnor kan förutspå och ännu färre har chansen att göra det. Därför måste vi söka metoder som kan hjälpa även kvinnor i fyrtioårsåldern.
– Människan vet sist och slutligen mycket lite om fysiologin som får äggcellen att utvecklas. Vad aktiveras den av, hur utvecklats den från ett stadium till ett annat och vad hör till de olika stadierna, räknar Otala upp.
Storleken på en äggcell i det tidigaste stadiet är inte mer än ungefär 25 mikrometer. Aktiveringen får de platta granulosacellerna runtomkring att svälla och bilda en primärfolikel. När granulosacellerna delar sig som skikt runt äggcellen bildas en sekundärfollikel.
Före ovulationen förökar sig granulosacellerna och det uppstår vesiklar emellan dem som förenas till antrum. Till sist är äggcellens diameter en åttondedels millimeter och helheten ett par centimeter.
– Här på kliniken ser vi celler som är i slutstadiet. Ändå identifierar vi omogna äggceller även bland dessa. I något skede går det kanske att analysera orsaken till ett stort problem.
Fokus på stamcellerna
Ovarieforskningen har utmanats av stamcellsforskningen. Till exempel hudens stamceller kan styras så att de producerar andra celler, till exempel äggceller. Stamceller från möss har man redan lyckats omvandla till äggceller.
Den berömde utvecklaren av fertilitetsbehandlingar, professor Sherman Silber, har börjat anse att stamceller är en lättare källa för IV-äggceller än ovarier.
– Jag lyssnade nyligen på en föreläsning där Silber absolut talade för stamceller. Det är onödigt att försöka maturera vilande tidiga folliklar i ovarierna eftersom vissa vägar är låsta så att de inte kan manipuleras. Å andra sidan har den brittiska gruppen meddelat att de har fått fram äggceller från primordialfolliklar.
Otala tror inte att fullständiga humana äggceller har kunnat skapas på någotdera sättet även om det kan se ut så. Det behövs mycket mer arbete.
Tillbaka till utgångsfrågan: vilken metod är sannolikare?
– Det är en mycket besvärlig fråga. Jag vill tro att friska mogna äggceller kan fås utanför kroppen av primordialfolliklar från människans egen äggstocksvävnad, till och med barns vävnad. På så sätt kunde man utnyttja alla prov från patienterna.
Marjut Otala, f. 1973
- Filosofie doktor, Helsingfors universitet 2005
- Ovumia Helsingfors, laboratoriechef 5/2021–
- HUS, fertilitetsbehandlingsbiolog 2016–2021
- Fimlab, laboratoriechef 2015–2016
- Ovumia (Fertinova), äldre fertilitetsbehandlingsbiolog 2014–2015
- Befolkningsförbundets kliniker, IVF-biolog/kvalitetskontrollant 2006–2014
- Ordförande för nordiska fertilitetsföreningen sedan 2019
- Flera internationella publikationer om ovarieforskning